Plan d'Analyse Statistique en essai clinique, éléments à développer

Plan d’analyse statistique

Le Plan d’analyse statistique ou PAS est un document rédigé lors d’une essai clinique. Au même titre que le protocole ou le Plan d’Investigation Clinique, le PAS est un guide statistique pour l’étude. Selon les lignes directives E9 de l’ICH, le PAS est un document distinct qui reprend et détaille la partie statistique du protocole en développant tous les aspects statistiques et analytiques de l’étude de son début jusqu’à sa fin. En d’autres termes, ce document contient toute la méthodologie d’analyse et les tests statistiques pour évaluer les variables primaires et secondaires de l’étude. Mais il doit contenir également les points et aspects cliniques ayant un impact sur l’analyse statistique. Le Plan d’analyse statistique détaille aussi les Templates des tableaux et graphiques des résultats attendus dans le rapport statistique-clinique.

Sommaire

Qu’est ce qu’un Plan d’analyse statistique ?

Un plan d’analyse statistique ou PAS est un document technique rédigé par un statisticien pour compléter le protocole de l’étude en suivant un plan bien précis. Dans un soucis de transparence, le PAS est généralement rédigé avant la fin de recrutement des sujets pour détailler la méthode de gestion et d’analyse des données de l’étude.
Il est donc attendu d’un Plan d’analyse statistique, le détail de la méthodologie statistique nécessaire pour l’évaluation de l’étude, mais également le développement des aspects cliniques qui pourront avoir des conséquences sur les données et leur analyse. C’est le cas par exemple de la description des populations d’analyse ou des déviations au protocole dans le PAS. Une analyse en Per Protocole PP n’aura peut être pas les mêmes résultats qu’une analyse en ITT (en Intention de Traiter).
Le PAS décrit et développe les critères primaires et secondaires de l’étude en variables quantitatives et qualitatives. Mais également les méthodes d’analyse de ces variables et la façon de les présenter dans les tableaux de résultats. Ainsi, le PAS doit contenir toutes les méthodes et calculs pour l’analyse descriptive et les statistiques inférentielles de l’étude.

Comment élaborer un Plan d’analyse statistique ?

Rédiger un Plan d’analyse statistique nécessite de solides compétences statistiques et cliniques. Généralement réalisé par un statisticien en collaboration avec l’équipe clinique, le PAS doit cerner tous les points scientifiques pour une meilleure gestion et réductions des biais. Il en est de même pour une meilleure communication des résultats dans le rapport statistique de l’essai clinique.

Que contient un Plan d’analyse statistique ?

Bien que les lignes directives E9 de l’ICH et SPIRIT stipulent la nécessité d’élaborer un Plan d’analyse statistique distinct du protocole lors d’un essai clinique, ils ne mentionnent aucun contenu standard devant être inclut dans le PAS. Il existe cependant des documents officiels publiés qui recommandent un ensemble minimum d’éléments devant être abordés dans les Plans d’analyse statistique des études cliniques.

Partie administrative et introduction du PAS

Informations administratives

Le Plan d’analyse statistique reprend toute la partie administrative de l’étude avec les informations et numéros d’enregistrement auprès des organismes réglementaires. Il doit contenir aussi et en début du document, la version du protocole, la version du PAS, ainsi que les renseignements sur les rôles et les responsabilités des différents acteurs de l’étude.

Introduction, design et objectifs

Etant donné que le Plan d’analyse statistique est un document à part entière, il doit mentionner mais d’une manière plus succincte la partie introduction et de design de l’étude.

Une brève introduction sur l’étude et ses objectifs.
Un descriptif du design de l’étude
Une description détaillée du critère principal et chacun des critères secondaires.
Les tests d’hypothèse comme par le test de non infériorité, de supériorité ou test d’équivalence.

Développement des aspects méthodologique de l’étude

Le Plan d’analyse statistique doit reprendre les aspects méthodologiques clinique de l’étude et qui ont une incidence sur l’analyse statistique. C’est le cas de:

La procédure de randomisation.
La planification et les justifications des analyses intermédiaires ainsi que les dates prévus pour leurs réalisation. Il en est de même pour les dates de disposition des données, début de l’analyse statistique finale.
La définition et la description des populations d’analyse ainsi que,
Les déviations au protocole qui pourront avoir un impact sur les sujets à analyser.
La liste des caractéristiques de base et les données démographiques des sujets.

PAS et gestion des données d’analyse

Les données ont une incidence directe sur l’analyse et les résultats d’une étude. A cet effet, le Plan d’analyse statistique doit contenir toute information relative aux recueil et la gestions des données. Il n’est pas non plus nécessaire de détailler la méthodologie d’acquisition et traitement des données dans le PAS. Ces informations sont normalement développées dans le plan de Data Management. Il est par contre nécessaire de préciser la taille de l’échantillon et l’état de la base de données au moment de son analyse statistique. Le PAS doit donc déployer:

Les justificatifs et la description du calcul du nombre de sujet nécessaire.
La procédure d’acquisition des données et de gel de base.
La gestion et remplacement des données manquantes.

Méthodologie d’analyse statistique

Pour cette dernière partie, le Plan d’analyse statistique doit avoir le maximum d’information sur les étapes de réalisation des analyses.

Le détail sur les paramètre descriptifs à calculer pour chaque variable quantitative et qualitative.
La définition de chaque variable réponse du critère principal et de chacun des critères secondaires. Les méthodes de leurs descriptions, pour leur comparaison ou leur corrélation.
Le détail des tests statistiques paramétriques et non paramétriques à appliquer ainsi que les tests de vérification ou de normalisation.
Si applicable, les calculs ou les transformations de variables utilisées pour dériver le résultat. Comme par exemple, les calculs des variations par rapport à la Baseline, les variations avant / après traitement, les temps de mesures.
Des précisions sur les analyses en sous-groupes si il y en a de prévu.

Significativité des tests et Logiciel Statistique

Enfin, il est bien normal de préciser dans un Plan d’analyse statistique le degrés de significativité des tests et le risque d’erreur α fixé.

Le logiciel de statistique qui sera utiliser pour l’ensemble de l’analyse des données et sa version.

Référence et Bibliographie

Evidement, il ne faut pas oublier de référencer et justifier les différentes méthodes et calculs du développement statistique. Il en est de même pour insérer les annexes et références du Plan de Data management, « Trial Master File » et « Statistical Master File ».

En résumé

Le Plan d’analyse statistique est essentiel lors du développement d’un essai clinique. Il constitue l’un des documents réglementaires essentiels pour l’enregistrement de l’étude.
Le PAS est un document distinct mais n’est pas autonome. Il doit être lu conjointement avec le protocole de l’essai. Toute modification apportée dans le contexte de la recherche qui a un impact sur l’analyse des données et donc sur le PAS, doit être bien réglementée, pleinement justifiée et consignée dans le rapport statistique.
La rédaction du Plan d’analyse statistique dans les conditions et les normes des bonnes pratiques cliniques garantit une conduite statistique bien documentée et transparente. Dans ces conditions, la reproductibilité, la transparence et la validité des résultats de l’essais seront d’autant plus améliorés.

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